После объявления о начале войны на всех крупных станциях дороги прошли митинги. Так, 23 июня 1941 года на митинге в паровозном депо «Инская» 300 человек подали заявления о приеме их добровольцами в Красную Армию.

Труженики Омской и Томской железных дорог (ныне Западно-Сибирская железная дорога) быстро перестроили свою работу в интересах обороны страны. Им приходилось перевозить войска и снаряжение на запад, принимать большой поток эвакуируемых на восток людей и оборудования. Выгрузка на Омском и Новосибирском узлах в сентябре-октябре 1941 года возросла втрое; на Барнаульском, Томском, Новокузнецком узлах — в полтора-два раза.

На Томской дороге незадолго до войны возникло лунинское движение — Н. А. Лунин предложил ремонтировать машину силами бригады и увеличивать пробег паровозов между промывками, ремонтами, что давало большую экономию средств и материалов. К 7 ноября 1941 года бригада Н. А. Лунина завершила стотысячекилометровый пробег на своем паровозе без подъемочного ремонта. Лунинцами стали три четверти паровозных бригад Томской дороги, сэкономив за 11 месяцев 1,5 млн рублей. В январе 1942 года НКПС издал специальный приказ о развитии лунинского движения в условиях войны. К марту 1942 года на сибирских магистралях трудилось более 1400 лунинских бригад.

Многие депо отказались от централизованного снабжения деталями и дефицитными материалами. В депо строились чугунолитейные и меднолитейные цехи, небольшие прокатные установки. Только на Омской дороге в 1941-1942 годах внедрено в производство более 400 рационализаторских предложений с экономическим эффектом свыше 1,5 млн рублей.

В связи с оккупацией Донбасса увеличилась потребность в кузбасском угле. Организовывались кольцевые маршруты по перевозке угля и кокса, на станциях создавались добровольные дружины по отгрузке угля, очистке вагонов. Поскольку большая часть грузчиков не имела брони и была мобилизована на фронт, появились бригады «общественных грузчиков». На Томской дороге в апреле 1942 года силами 2 тыс. железнодорожников и членов их семей, объединенных в общественные бригады, было погружено и выгружено более 6 тыс. вагонов, обработано на складах около 22 тыс. тонн грузов.

Высоких результатов добивались рабочие вагонных депо «Новосибирск», «Омск», «Тайга», «Инская». Самоотверженный труд коллективов Томской дороги был высоко оценен: 10 предприятий завоевали в соревновании по сети первые места и были награждены знаменами Государственного Комитета Обороны; 19 предприятий, получивших вторые места, были награждены знаменами НКПС.

Около трети железнодорожников ЗСЖД находились на фронтах, часть работала на прифронтовых дорогах. Так, в 1942 году с Томской дороги в мостовосстановительные поезда и особые паровозные колонны было направлено около 1800 человек. А заменяли их женщины и подростки. Тяжелые составы на мощных паровозах ФД водили женщины-машинисты, пенсионеры.

В 1943 году диспетчер треста «Прокопьевскуголь» И. Лычаков и маневровый диспетчер станции «Прокопьевск» Ф. Шишов впервые применили единую технологию в работе станции и шахт. Они ускорили оборот вагонов вдвое, что позволило дополнительно перевезти сотни тысяч тонн угля. Коллектив станции Прокопьевск в 1943-45 годах трижды награждался переходящим Красным знаменем ГКО. Почин Шишова поддержали сотни работников службы движения Томской магистрали. Диспетчер Инского узла Ф. Кузнецов добился продвижения порожняков в Кузбасс со скоростью 600-700 километров в сутки вместо 500 по норме. В 1944 году передовые бригады Омского и Петропавловского отделений начали водить сдвоенные кольцевые маршруты от Чулымской до Петропавловска со скоростью 925 километров в сутки, что позволило дороге выполнять возросший объем перевозок. На 7% повысился средний вес поезда.

В 1943 году за особые заслуги в обеспечении перевозок для фронта и народного хозяйства машинисту депо «Новосибирск» Н. А. Лунину, машинисту депо «Омск» Н. Ф. Полякову и мастеру депо «Тайга» И. Г. Сафронову было присвоено звание Героя Социалистического Труда.

Работа железнодорожников Сибири для фронта заключалась и в выполнении оборонных заказов. Только в трех депо – «Инская», «Тайга», «Промышленная» — выпускали до ста наименований изделий для фронта — минометы, боеголовки для снарядов, финские ножи и многое другое.

Особая страница военной истории Западно-Сибирской — строительство бронепоездов. Первыми начали тайгинцы. В августе 1941 года работа началась, а в апреле 1942 года машинист П. Хурсик повелбронепоезд «Лунинец» на фронт. Первый бой экипаж принял на участке Касторная — Елец в июле 1942 года. Затем в Тайге построили бронепоезд «Железнодорожник Кузбасса», в Новосибирске — «Советская Сибирь». Только их экипажи совершили 1500 огневых налетов на позиции врага, уничтожили 79 танков, 120 автомобилей, до 6000 солдат и офицеров противника.

Строительство бронепоездов на Омской железной дороге началось в 1941 году. Первый бронепоезд «Омский железнодорожник» был построен в начале 1942 года. 15 марта он вместе с бронепоездом «Сибиряк-барабинец» отправился на фронт. В июне убыли еще два бронепоезда — «Киров» и «Североказахстанец» из Петропавловска. В октябре уже седьмой бронепоезд — «Победа», построенный в Ишиме, двинулся на фронт. С восторгом встретили фронтовики и два поезда-бани, построенные омичами в 1942 году. Всего на двух дорогах было построено 11 бронепоездов.

За боевые подвиги 20 работников Омской и Томской железных дорог удостоены звания Героя Советского Союза, а четверо стали полными кавалерами ордена Славы. Тысячи воинов и тружеников тыла награждены орденами и медалями.